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微流控产业化前路漫漫235777水果奶奶论坛
更新时间:2019-10-08

  国内诸多新型微流控企业崭露头角,免疫诊断和分子诊断研发为主,市场潜力虽大,但不可盲目跟风;

  √微流控芯片,又称为芯片实验室(Lab on a Chip),主要依托于MEMS(Micro-Electro-Mechanical System)加工工艺,将生物和化学领域所涉及的基本操作单位集成在一块几平方厘米的芯片上;

  √该芯片由各种储液池和相互连接的微通道网络组成,很大程度缩短样本处理时间,并通过精密控制液体流动,实现试剂耗材的最大利用效率;

  √可以把整个化验室的功能,包括采样、稀释、加试剂、反应、分离、检测等集成在微芯片上,且可以多次使用。

  √ 集成小型化与自动化:通过流道的尺寸和曲度、微阀门、腔体设计的搭配组合实现检测的集成小型化和自动化;

  √ 高通量分析:芯片设计多流道、多个反应单元的相互隔离,使各个反应互不干扰;

  √ 检测试剂消耗少,235777水果奶奶论坛,样本量需求少:微流控芯片反应单元腔体特别小,试剂及样本的使用量远远低于常规操作;

  微流控技术的出现为生命分析面临的三大特殊挑战(要求在特别小的空间,特定的时间,特定的外界条件进行物质定性、定量、结构分析、形貌分析等工作)提供了有力的操控工具。

  √ 产品缺乏相应的标准化和规范化:目前还没法实现组件(配套使用的试剂,核心的微流控芯片,芯片驱动平台,光电检测模块,信号处理模块以及人机交互的软件系统等)的通用化;

  √ 人才不足:微流控产品结合了微机电加工、生命科学、化学合成、光学工程及电子工程等许多领域,多学科交叉人才、企业研发人员、专业化市场人员严重不足;

  √ 生产成本高:对于微流控免疫分析芯片来说,其面临的最大问题是分析芯片都是一次性使用,不能充分发挥微流控分析平台可多次使用的优点,导致检测成本升高,在目前加工条件下,一块供研究用的标准玻璃芯片价值可能在几十到上百美元之间;

  √ 技术平台的难题:1)非均相微流控免疫分析芯片中如何将抗体固定在微通道的表面但不引起抗体的构相改变而导致活性降低2)如何将微通道表面进行封闭从而阻止限制蛋白和小分子物质的非特异结合引起的灵敏度下降3)如何将微流控芯片与外围设备如自动分析、显示设备等的集成化。

  微流控芯片作为一种“微全分析技术平台”可以应用于各个分析领域,如生化医疗诊断、食品和商品检验、环境监测、刑事科学、军事科学和航天科学等重要应用领域,其中生物医学分析是热点。目前来看,体外诊断是微流控技术的最大的应用场景,而在体外诊断中,微流控技术应用的重点在于化学发光(免疫诊断)和分子诊断中。

  国外商业化微流控产品分布在传染病、基因测序、蛋白、PCR 等领域,由于微流控的小型集成化的优势,基本应用于 POCT 领域,其中雅培的i-STAT 系列成为 POCT 的经典代表产品,Illumina 的测序产品也占据了全球 70%的测序市场。

  国内微流控产品以微点生物的 POCT 产品 mlabs 上市最早(2013 年),此外,微点、理邦、中新科炬产品均为免疫分析,博奥和博晖则都是基于 PCR 技术。

  生化分析技术成熟,技术壁垒较低,微流控产品面临传统的生化分析仪的竞争压力。但其易于操作且能快速出结果的优势是基层医院的不二选择。目前,技术相对成熟的产品有天津的微纳芯Pointcare M和美国爱贝斯(Abaxis)Piccolo Xpress™即时生化检测仪。

  基于微流控平台的免疫分析方法,可以促进抗原抗体之间的吸附,减少反应时间,实现自动控制,整合小型光学探头使设备小型化,实现即时检测的目标。华迈兴微的基于微流控的M2微型化学发光分析系统相比较于普遍的几十千克的大型机械手臂式的化学发光仪而言,这款产品只有5千克,而且从加样后到全自动的打印报告,只要15分钟。

  在分子诊断领域,微流控芯片样品体积只需几微升,加热器直接集成在芯片上,与传统的PCR 相比,在相同扩增效率下,芯片的热循环效率快 2-10 倍。同时连续流动式 PCR、热对流驱动 PCR 等技术的使用,使得扩增过程加快,现有的微流控芯片能够将诊断检测过程缩短至最低 10-15 分钟。现在全自动的分子诊断,做的比较好的有赛沛(Cepheid)的GeneXpert PCR 分析仪, BioFire 的 filmArray, IQuum 的 cobas Liat PCR System 以及 Atlas Genetics 的 io。国内的博晖创新,利德曼等也都有自己的基于微流控的全集成的分子诊断的产品。传统的 PCR 检测对场地和人员的要求都十分苛刻,而基于微流控技术的分子诊断平台,将对场地和人员的要求降到最低,突破了分子诊断的限制和瓶颈。

  开发能够进行细胞培养、分选、分析的微流控芯片也是微流控领域的一大研究热点。微流控技术小型化、高通量的特点使得其具有利用珍贵稀少的组织细胞样本进行高通量分析的潜力,为精准医疗、个性化医疗提供支持。例如,微流控芯片对于CTC主要有两大类分选方法:基于癌细胞与正常细胞或血细胞间生物学性质(包括细胞表面蛋白表达水平、细胞活性和侵润能力等)差异,以及基于它们之间物理性质(包括尺寸、密度、细胞表面电荷量和变形性等)差异。

  基于微流控芯片的3D细胞培养技术也是近年来微流控技术应用于生物医学领域的一类发展方向。与传统培养容器相比,微流控芯片操作所需的细胞量很少,适合来源稀缺但又十分重要的细胞研究。微流控芯片的微米尺度空间和典型哺乳类动物细胞的尺寸及体内微血管孔径恰好相配;芯片的多维网络结构形成相对独立、封闭的环境与体内环境类似;且微通道中的高表面积体积比,使得更多的界面可以用来进行物质和能量交换,传送效率提高,细胞代谢加快;更可通过对流体的精确控制实现营养物质的实时更新与代谢废物的及时排出。此外,微流控芯片由于自身的一些特性和优势,很容易实现二维或三维的细胞培养、全自动化培养和细胞共培养模式,从而可以建立细胞与细胞、细胞与胞外基质间的相互作用,使细胞保持完整的生物学特性。

  A:细胞常规培养板和微流控芯片微通道的对比,芯片的高度为50 µm,会导致营养物质的快速消耗和分泌物的大量堆积,类似细胞在组织中的微环境;

  B:悬浮细胞在微通道中培养,为使细胞贴壁需要经历一段静止期,然后再进行灌注培养。

  微流控芯片可以集成256个或者细胞培养腔微阵列,改变细胞常规培养方法,实现细胞药物筛选的高通量化;芯片微纳升级体积大大减少了试剂消耗量,减低药物筛选成本;微流控芯片设计的二维结构或者三维微结构区域可产生低剪切力,在腔室内形成浓度梯度,进而对药物进行毒性分析;微流控芯片集成化非常明显,将药物的合成分离富集、实验细胞培养、药物效果检测等多个步骤集成于一张芯片,实现了药物筛选的自动化分析。

  A:装置包含了 8 个相同的结构单元,且 8 个单元共用处于芯片中央的一个储液池;

  B:单元结构的放大图,包括上游的浓度梯度发生区(CGG)和下游平行的细胞培养腔。

  4. 微流控技术壁垒:芯片的加工方式、键合技术、流体控制、表面修饰等技术壁垒制约了其产业化。

  微流控芯片常以具有良好的生化相容性、光学性能、可修饰性的单晶硅片、石英、玻璃、有机聚合物,如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚碳酸酯(PC)等作为芯片材料。①加工方式:

  玻璃、石英等芯片制作的主要步骤包括:涂胶、曝光、显影、腐蚀、去胶、键合。

  高分子聚合物芯片的制作技术主要包括:热压法、模塑法、注塑法、激光烧蚀法、LIGA法和软刻蚀法等。②键合技术:

  微流控芯片键合方法主要有三种:热键合、阳极键合、低温键合。刻蚀后玻璃基片表面会残留较多的有机物和无机颗粒、尘埃等,直接造成表面的平整出现不均匀,粗糙度不一致,在键合时导致结合界面产生衍射纹,不能紧密贴合而导致键合失败。因此,无论采用何种键合方式,基片在键合前均需进行严格的清洗。

  微流控技术最核心的是流体控制。非机械力驱动,不借助外力,严格意义上叫微流体并非微流控,并无液体流动的控制。机械力驱动,则是通过仪器内部精密控制芯片内反应腔结合阀门装置,控制液体反应的位置,实时监测液体在芯片内流动状况,定量控制反应样本体积,使样本定量参与免疫反应,真正达到精确控制。

  ④表面修饰:微流控芯片中比表面积大,表面效应显著;且芯片分离、反应和细胞培养等单元技术对表面性质的需求不同。这就要求微流控芯片需要进行一定的表面修饰以减小表面非特异性作用、增强表面特异性作用、提高表面稳定性。

  国内器械领域的巨头纷纷布局,并已有收购国外微流控公司进入此行业的动作,科华生物、迈克生物、达安基因等医疗器械上市公司均已进入微流控领域。同时,有大量的初创企业在微流控领域崭露头角。


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